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人類基因組工作草圖的發(fā)表至今已有15年了，各物種的全基因組也相繼出爐。二代測(cè)序（NGS）更是讓基因組測(cè)序變得易如反掌?，F(xiàn)在測(cè)個(gè)序還能發(fā)CNS文章？是異想天開(kāi)嗎？回顧2016年CNS的文章，結(jié)果是肯定的?，F(xiàn)在測(cè)序能做的不光是測(cè)基因組和轉(zhuǎn)錄組，基因組的數(shù)據(jù)甚至可以和蛋白組聯(lián)合起來(lái)一起分析。我們就在這篇文章中盤點(diǎn)一下本年度通過(guò)大規(guī)模測(cè)序發(fā)表在CNS上的文章，看看最新的研究趨勢(shì)是什么。

一、基因組

1. 基因組測(cè)序

能發(fā)表在CNS上的研究都是有重大科學(xué)價(jià)值的，測(cè)基因組就要看你測(cè)什么？為什么測(cè)？怎么測(cè)了。本年度單純的全基因組測(cè)序CNS文章就有7篇，其中三篇是

封面文章，這7篇文章都有一定特點(diǎn)：

樣本珍?。?000多年前的冰木乃伊；

進(jìn)化地位獨(dú)特：從海洋到陸地又回到海洋的鰻草；特殊體型、雄性育兒的海馬；

技術(shù)的里程碑：長(zhǎng)測(cè)序完成大猩猩基因組；第三代測(cè)序發(fā)表最連續(xù)的人類基因組。

特殊環(huán)境：污染水域近400條大西洋鏘的全基因組測(cè)序；

大量樣本：10個(gè)不同類型生境、世界各地3,042個(gè)樣本中125,000多個(gè)病毒序列。 

1）. Science: 5300年前的病原體基因組

Science 和Nature相繼報(bào)道了科研人員從距今5000多年前的冰木乃伊中提取了最古老的病原體全基因組。該研究登載在1月7日的Science上。這項(xiàng)研究解決了一個(gè)重要的問(wèn)題是，現(xiàn)代歐洲人攜帶的混合幽門螺桿菌菌株是什么時(shí)候出現(xiàn)的。

2）. 特殊進(jìn)化地位讓鰻草基因組登上Nature封面

對(duì)海洋的開(kāi)花植物鰻草(Zostera marina)基因組的測(cè)序與研究，闡明了海洋藻類如何進(jìn)化為陸地植物而后又如何回到大海。2月18日Nature分別以封面故事，研究報(bào)告和新聞?wù)雇N方式報(bào)導(dǎo)了鰻草全基因組測(cè)序的分析結(jié)果。這項(xiàng)研究標(biāo)志著來(lái)自世界各地35名科學(xué)家的8年工作成果，不僅幫助植物學(xué)家剖析鰻草的演變，也促進(jìn)對(duì)一般開(kāi)花植物進(jìn)化的理解。

3）. 中國(guó)科學(xué)家的成果登上Nature封面：破譯海馬基因組

中國(guó)科學(xué)院南海海洋研究所研究員林強(qiáng)課題組主導(dǎo)，德國(guó)、新加坡、華大基因等實(shí)驗(yàn)室共同完成的研究論文作為封面故事和長(zhǎng)論文（Article）發(fā)表在2016年12月15日的Nature上。林強(qiáng)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)虎尾海馬進(jìn)行了基因組測(cè)序和分析，得知海馬是目前已獲得全基因組魚類中進(jìn)化速率最快的物種。分析顯示海馬基因丟失與失去牙齒和骨盆鰭有關(guān)，其基因復(fù)制而新產(chǎn)生的基因讓雄性懷孕成為可能，調(diào)控原件消失改變了骨架，實(shí)現(xiàn)以骨板保護(hù)支持身體。

4）. Science封面：基因組長(zhǎng)測(cè)序獲突破性進(jìn)展

Gordon等人運(yùn)用長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序技術(shù)提高了我們的近親大猩猩基因組數(shù)據(jù)，文章發(fā)表在4月1日的Science上。從一個(gè)單個(gè)的個(gè)體減少了裝配的片斷并恢復(fù)了以前遺漏的基因和非編碼基因位點(diǎn)。長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序技術(shù)變得很實(shí)用，使得個(gè)別實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生高質(zhì)量的復(fù)雜的哺乳動(dòng)物基因組成為可能。

5）. Nature：借助第三代測(cè)序韓國(guó)發(fā)表最連續(xù)人類基因組

國(guó)立首爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員和美國(guó)被譽(yù)為“測(cè)序黑馬”的公司——10x Genomics聯(lián)合運(yùn)用去年新發(fā)售的GemCodeTM測(cè)序平臺(tái)以及第三代測(cè)序PacBio單分子實(shí)時(shí)測(cè)序平臺(tái)在10月13日的Nature上發(fā)表了一項(xiàng)新的研究，對(duì)一名韓國(guó)人的基因組（AK1）進(jìn)行從頭組裝和單倍體型定相信息分析。這是迄今為止發(fā)表的最為連續(xù)的人類基因組組裝。作者填補(bǔ)了特異人群參考基因組的空白，并確定了結(jié)構(gòu)變異。

6）. Science：基因組測(cè)序顯示魚類快速進(jìn)化以適應(yīng)污染

12月9日發(fā)表在Science雜志上的一篇文章報(bào)道了對(duì)生活在美國(guó)四個(gè)污染的東海岸區(qū)域的近400條大西洋鏘進(jìn)行的全基因組測(cè)序，研究結(jié)果顯示：研究小組的遺傳分析表明大西洋鏘的遺傳多樣性使它們能特別好地適應(yīng)，在完全改變了的棲息地生存。在遺傳水平上，耐受型群體以高度相似的方式進(jìn)化。這表明這些魚已經(jīng)攜帶了那些讓它們適應(yīng)污染位點(diǎn)的遺傳變異，并且可能已經(jīng)進(jìn)化出一些針對(duì)污染的解決方案。

7）. Nature重大成果：揭示125000個(gè)病毒基因組

在發(fā)表于8月17日Nature上的一項(xiàng)研究中，美國(guó)能源部聯(lián)合基因組研究院(DOE JGI)的研究人員分析了從DOE JGI綜合微生物基因組與微生物組樣品（Integrated Microbial Genomes with Microbiome Samples）數(shù)據(jù)管理和分析系統(tǒng)獲得的，來(lái)自10個(gè)不同類型生境、世界各地3,042個(gè)樣本的超過(guò)5萬(wàn)億堿基（Tb）的序列。他們努力篩查大堆的數(shù)據(jù)集，生成了包含279萬(wàn)個(gè)蛋白的125,000多個(gè)病毒序列。將病毒序列數(shù)量提高了50倍，鑒別出的99%的病毒家族都與以往測(cè)序的病毒沒(méi)有密切關(guān)系，構(gòu)建出了第一個(gè)全球病毒分布圖。

2. 基因組分析

測(cè)序技術(shù)的革新帶來(lái)了測(cè)序方面的便利，當(dāng)大量的基因組數(shù)據(jù)涌現(xiàn)時(shí)，如何分析這些數(shù)據(jù)成了首當(dāng)其沖的問(wèn)題。在本年度CNS上也有三篇文章對(duì)如何分析基因組的啟動(dòng)子突變和順式調(diào)控元件的進(jìn)化起源做出了范例： 

1）. 2篇Nature：癌癥基因組分析揭示啟動(dòng)子突變顯著增加原因

最近的癌癥全基因組分析，在基因啟動(dòng)子內(nèi)識(shí)別出了無(wú)數(shù)的體細(xì)胞點(diǎn)突變熱點(diǎn)。只是正向選擇可能無(wú)法充分地解釋在癌癥基因組中啟動(dòng)子點(diǎn)突變的頻率之多。4月14日Nature上的兩篇論文對(duì)這一關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步探討，發(fā)現(xiàn)了存在將轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)和DNA修復(fù)聯(lián)系起來(lái)的機(jī)制的證據(jù)。過(guò)千癌癥基因組分析發(fā)現(xiàn)基因啟動(dòng)子上突變密度的增加與轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)活動(dòng)和核苷酸切除修復(fù)的損傷有關(guān)。

2）. Cell：Capsaspora基因組的動(dòng)態(tài)調(diào)控和多細(xì)胞動(dòng)物起源

目前還不清楚基因組調(diào)控元件是從動(dòng)物中開(kāi)始起源的還是已經(jīng)存在于后生生物的單細(xì)胞祖先中。所以5月19日Cell上發(fā)表的一篇文章對(duì)寄生單細(xì)胞生物Capsaspora owczarzaki進(jìn)行了多功能基因組分析。分析證明動(dòng)物的多細(xì)胞生物的出現(xiàn)與基因組中順式調(diào)控元件復(fù)雜性的一個(gè)重大轉(zhuǎn)變相關(guān)，尤其是遠(yuǎn)端增強(qiáng)子調(diào)控的出現(xiàn)。 

3. 基于基因組的進(jìn)化問(wèn)題

測(cè)個(gè)細(xì)菌的序列太多人會(huì)了，但大咖風(fēng)范就是用簡(jiǎn)簡(jiǎn)單單的大腸桿菌基因組來(lái)詮釋深?yuàn)W的進(jìn)化問(wèn)題。Richard E. Lenski在之前的報(bào)道中是被稱為“將進(jìn)化史裝進(jìn)瓶子里的人”，他的進(jìn)化學(xué)實(shí)驗(yàn)研究在該領(lǐng)域有著非凡的影響力。Lenski的工作一直給人帶來(lái)驚喜，目前全基因組測(cè)序的發(fā)展也融入了他的進(jìn)化學(xué)實(shí)驗(yàn)。

1）.Nature：進(jìn)化大咖用傳代25年的細(xì)菌分析基因組如何進(jìn)化

Richard E. Lenski從1988年就開(kāi)始培養(yǎng)細(xì)菌并傳代，他用這些細(xì)菌完成了大量令人矚目的進(jìn)化學(xué)實(shí)驗(yàn)。在8月1日在線發(fā)表在Nature的文章中，他和他的團(tuán)隊(duì)分析了來(lái)自12個(gè)大腸桿菌種群的264個(gè)完整基因組，來(lái)確認(rèn)它們超過(guò)5萬(wàn)代的基因組進(jìn)化速度和模式。他運(yùn)用實(shí)驗(yàn)進(jìn)化和基因組測(cè)序相結(jié)合的新手段，264個(gè)全基因測(cè)序支持大多數(shù)固定的突變是有益的。

二、轉(zhuǎn)錄組

在轉(zhuǎn)錄組方面，今年出現(xiàn)不少新技術(shù)和新概念。就CNS上發(fā)表的來(lái)說(shuō)：一種叫PARIS的新方法可以對(duì)活細(xì)胞采取的轉(zhuǎn)錄組RNA結(jié)構(gòu)分析；另一個(gè)叫做瞬時(shí)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（TT-seq）的方法可以繪制人類瞬時(shí)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序圖譜。免疫基因組計(jì)劃(ImmGen)準(zhǔn)確的說(shuō)是小鼠免疫系統(tǒng)的基因表達(dá)組及其調(diào)控的研究，初步結(jié)果已發(fā)表在Cell上。研究人員還通過(guò)從人的大腦中分離單個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞核進(jìn)行分析來(lái)完成了不同的單個(gè)腦神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄組的首次大規(guī)模評(píng)估?？茖W(xué)家們也用外顯子組測(cè)序和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序差異揭示了睪丸癌化療敏感性不同的原因。

1. 轉(zhuǎn)錄組新技術(shù)

1）.Cell：能對(duì)活細(xì)胞采取的轉(zhuǎn)錄組RNA結(jié)構(gòu)分析新方法

Cell上5月19日發(fā)表的一篇文章里，美國(guó)斯坦福的研究人員開(kāi)發(fā)了一種叫PARIS的新方法。這是一種在活細(xì)胞中以可逆的補(bǔ)骨脂素交聯(lián)的方式，近乎于堿基對(duì)的分辨率整體繪制RNA雙鏈圖譜的方法。這個(gè)新方法能夠直接識(shí)別活細(xì)胞的堿基對(duì)配對(duì)相互作用，確定RNA結(jié)構(gòu)和RNA-RNA相互作用。PARIS和其相關(guān)方法的優(yōu)勢(shì)是能夠促進(jìn)發(fā)現(xiàn)高階的lncRNA結(jié)構(gòu)。

2）.Science：新技術(shù)繪制人類瞬時(shí)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序圖譜

一個(gè)叫做瞬時(shí)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（TT-seq）高敏感的方法，可以用來(lái)捕捉和鑒定即使是非常短壽命的RNA分子。這一研究結(jié)果與6月3日發(fā)表于Science。用TT-seq技術(shù)捕獲的RNA分子提供了在細(xì)胞中一定時(shí)間內(nèi)所有活躍的DNA區(qū)域的快照，包含之前很難找到的位于基因之間的調(diào)節(jié)性DNA序列。TT-seq讓大家有了一個(gè)合適的工具，來(lái)了解基因組不同類型的細(xì)胞是如何調(diào)控的，以及基因調(diào)控程序是如何工作的。 

2. 轉(zhuǎn)錄組新計(jì)劃

1）.Cell：免疫基因轉(zhuǎn)錄組技術(shù)全局分析干擾素誘導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)

免疫基因組計(jì)劃(ImmGen)的目的是對(duì)小鼠免疫系統(tǒng)的基因表達(dá)及其調(diào)控進(jìn)行深入的剖析，包括細(xì)胞因子觸發(fā)的響應(yīng)的系統(tǒng)分析。在這篇發(fā)表在1月28日Cell上的文章里，研究人員在許多造血細(xì)胞類型中，對(duì)干擾素的引起的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)的和動(dòng)態(tài)的B淋巴細(xì)胞分析。

2）.Science：第一個(gè)不同的腦神經(jīng)元大規(guī)模轉(zhuǎn)錄組完成

Scripps研究所、加州大學(xué)圣地亞哥分校和Illumina的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)完成了不同的單個(gè)腦神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄組的首次大規(guī)模評(píng)估。他們的研究顯示了人腦細(xì)胞用來(lái)從DNA到RNA轉(zhuǎn)錄遺傳信息和產(chǎn)生蛋白的分子有著驚人的多樣性。研究人員通過(guò)從人的大腦中分離單個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞核進(jìn)行分析來(lái)完成這一壯舉。這允許了對(duì)大腦皮層中的16個(gè)神經(jīng)元亞型，參與思想、認(rèn)知和許多其他功能的“灰質(zhì)”的分類。這項(xiàng)研究于6月24日發(fā)表在Science雜志上。

3. 基于轉(zhuǎn)錄組的病理研究

1）.Nature封面：基因組揭示睪丸癌化療敏感性差異的原因

美國(guó)Dana-Farber癌癥研究所的科研人員在11月30日的Nature上報(bào)道了他們已經(jīng)能夠鑒定出對(duì)于睪丸癌增殖所必須的獨(dú)特基因組變化，能夠解釋為什么它們其中有些病例不像大多數(shù)實(shí)體腫瘤那樣，能夠用化療治愈。本期封面所示就為失去雜合性的惡性生殖細(xì)胞正在經(jīng)歷凋亡過(guò)程。為了探究生殖細(xì)胞癌化療敏感性的基礎(chǔ)和臨床抗性的原因，他們用全外顯子組/轉(zhuǎn)錄組測(cè)序與細(xì)胞學(xué)研究揭示了敏感性的差異。

三、蛋白基因組

現(xiàn)在的蛋白組分析可不只是意味著雙向電泳，也不僅僅是各種質(zhì)譜分析。最新的蛋白組分析趨勢(shì)是和基因組的數(shù)據(jù)聯(lián)合起來(lái)一起做，稱為“蛋白基因組（proteogenomic）”。CNS上2016年發(fā)表的蛋白基因組大型研究有兩篇，分別是針對(duì)乳腺癌和卵巢癌。 

Nature：乳腺癌的第一次大規(guī)模蛋白組-基因組研究成果

基于癌癥基因組的Atlas (TCGA)計(jì)劃的數(shù)據(jù)，美國(guó)的科學(xué)家聯(lián)合小組已經(jīng)完成乳腺癌的第一次大規(guī)模“蛋白基因組（proteogenomic）”研究，將DNA突變聯(lián)系到蛋白信號(hào)并幫助確定癌癥驅(qū)動(dòng)基因。這項(xiàng)研究工作主要針對(duì)蛋白質(zhì)，以及它們的修飾來(lái)更好地理解癌癥。發(fā)表在6月2日的Nature上的相關(guān)文章表明了整合基因組和蛋白組數(shù)據(jù)獲得更完整的癌癥生物學(xué)圖景，比任何單獨(dú)的分析都要全面。 

Cell：美國(guó)大型蛋白基因組研究分析卵巢癌

169個(gè)卵巢癌患者腫瘤蛋白質(zhì)的集合檢測(cè)確定了他們的腫瘤中存在的關(guān)鍵蛋白，這被認(rèn)為是同類研究中最大的一項(xiàng)。通過(guò)整合他們?cè)诘鞍捉M中的發(fā)現(xiàn)和已知的腫瘤基因組的數(shù)據(jù)，研究人員的報(bào)告顯示了對(duì)卵巢癌潛在的新見(jiàn)解。相關(guān)工作6月29日在線發(fā)表在Cell上。該項(xiàng)進(jìn)展顯示了結(jié)合基因組和蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)的強(qiáng)大力量。這種方法稱為蛋白基因組學(xué)，讓人們對(duì)卵巢癌的生物學(xué)有更全面的了解。